15º Prêmio PG Award 2023

Therapeutically targeting NPC injury cascades to alleviate TDP-43 dysfunction in ALS

Em 2024, a ganhadora do 15th PG Award foi a pesquisadora Alyssa Coyne, Ph.D., Assistant Professor Johns Hopkins University School of Medicine, Department of Neurology, com a pesquisa que investiga as doenças neurodegenerativas como Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), Doença de Alzheimer (DA) e Demência Frontotemporal (DFT), a perda da compartimentalização nuclear-citoplasmática é um evento patogênico precoce que se acredita culminar na interrupção de múltiplas vias celulares e levar a características patológicas comuns da doença, como a disfunção e a deslocalização da proteína de ligação ao RNA TDP-43. Usando neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) (iPSNs) e tecidos humanos post-mortem, demonstramos que alterações dependentes de SUN1 na integridade da barreira de permeabilidade do NPC levam ao acúmulo nuclear da proteína ESCRT-III CHMP7 para impactar a composição e a função do NPC. Em última análise, essa interrupção da homeostase do NPC é suficiente para induzir a disfunção e a deslocalização do TDP-43 em neurônios da ELA. Até o momento, identificamos diversas estratégias terapêuticas para aliviar esses eventos de lesão e restaurar a função do TDP-43, destacando assim proteínas envolvidas na vigilância do NPC e nas vias de homeostase como novos alvos terapêuticos na ELA.